2007年，微芯生物带来了中国创新药历史上的第一笔BD交易，以2800万美元将西达苯胺license out给沪亚。
这笔license out却让人难言喜悦，甚至还引起了“放弃潜在国际市场，国内知识资源流失”的争议。
彼时的中国创新药市场还是一片荒原，在研创新药一只手就能数过来。这么一个潜力股还被“贱卖”，这让本就不富裕的中国创新药雪上加霜。
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这是中国创新药BD的开端。后来的几年里，创新药BD发展陷入空档期。在不存在创新药的土地上，何谈创新药BD？
但是，黑暗不会一直笼罩，后来的故事，我们并不陌生。2015年，毕井泉出任食药监局局长，开启了大刀阔斧的改革，再后来港股18A开放，在政策、资本的助推下，中国创新药进入前所未有的繁盛时期。
与创新药一同进入繁荣的还有BD交易。2015年到2021年，中国创新药license in在东亚地区license in交易占比从18.2%上升到43.9%，license out则从10.5%上升到46.7%。
如今，中国已经代替日本成为了东亚地区的BD之王，中国也从创新药荒原变成了创新药最富饶的土壤之一，license in与license out交易每个月都在这片土地上发生着。
/ 01/创新药荒原与不存在的BD
在中国创新药BD史上，鲁先平博士与他建立的微芯生物是一块绕不开的里程碑。
将时间拉回到1988年。彼时鲁先平还在加州大学圣迭哥分校医学院做博士后研究员，恰逢美国生命科学技术大爆发，以基因泰克为代表的新兴生物制药公司正迅速崛起。
“发表论文、成立公司、早期研究、IPO、后期开发、被收购”，这种由风投将一大批科学家从象牙塔拽进药企，形成一条从实验室到市场的创新药研发之路，对鲁先平触动颇大。
“什么时候中国也能有自己的基因泰克就好了……”打造“中国版基因泰克”的梦想，在鲁先平心中扎了根。
2000年前后，鲁先平等到了机会。中国正式加入WTO，与世界连接，中国经济迎来跨越式大发展，大批海外留学人员看到了中国机会，开始陆续回国。
百济神州的王晓东、贝达药业的王印祥、再鼎医药的杜莹等等众多今日中国创新药行业的风云人物，都是在那一时期回到祖国的怀抱。
鲁先平也是其中一员。当时在美国圣地亚哥一场华人聚会上，中国工程院院士程京找到了鲁先平，表示自己回国创业，希望由鲁先平领导这个新兴药企，二人一拍即合。
2000年11月，37岁的鲁先平带着一腔热血回国创业。2001年3月，微芯生物成立，致力于研发first in class药物，打造“中国版基因泰克”。
不过，与鲁先平同期回国创业的好友，药明康德创始人李革却向他泼了一盆冷水，“中国的大环境不适合做创新药”。
这种打击不无道理。彼时，在郑筱萸主导下的创新药发展几乎停滞，2004年药监局受理了10009种药物，几乎都是仿制药。在那个靠仿制药躺着就能赚钱的时代，几乎没人愿意做创新药。
但鲁先平认为，在这片荒原上，first in class药物一定会受到欢迎，自己将成为第一个吃螃蟹的人。
事实上，当时鲁先平会有这种感受也不奇怪，因为微芯生物的确拿到了一个天胡开局。在那个融资手段匮乏的年代，微芯生物在A轮就轻松拿到了5000万元融资，创下当时中国医药行业的融资记录。
在鲁先平的计划中，后续微芯生物只要撑过临床前研发，就可以直接登陆创业板在二级市场融资。
计划赶不上变化，资本市场的跌宕差点杀死微芯生物。2000年创业板本已呼之欲出，但经过一场金融危机之后，微芯生物寄以希望的创业板无疾而终，第一轮投资者失去了退出通道，第二轮融资计划也变得遥遥无期。
对于微芯生物所处的窘境，李革曾劝鲁先平不如改做CRO，毕竟在当时做CRO还是能吃饱饭的。但作为科研人员的那股倔强，让鲁先平无法放弃初心，“我放弃美国的生活，离开家人回中国创业不是为了做CRO的。”
为了找到资金给微芯生物续命，鲁先平开始不断出席各种会议，以寻找在那个年代还未曾出现过的创新药BD交易机会。
终于，在一次会议后，一家美国药企沪亚对微芯生物的西达苯胺产生了兴趣。2007年，微芯生物将“西达苯胺”的国际专利许可授权给沪亚，获得了2800万美元的专利许可费，这笔钱也成为支撑微芯生物活下去的关键。
虽然这是中国创新药的第一次license out案例，但在当时，业界却是怎么都说不出祝福二字。因为，这笔交易是为了谋生被迫而生，且从交易价格来看，西达苯胺也属于“贱卖”。
后来，鲁先平在接受采访时也曾坦言，“专利授权作为医药行业最高级的商业形态，没有人愿意在临床前阶段就进行授权。因为那个阶段的价值很低，可这也是微芯迫于无奈的选择。”
中国创新药的BD，就此在荒原中踉跄起步。在那个艰难的创新药环境，中国创新药BD起步难，前行更难。在西达苯胺之后的3年时间里，中国创新药BD陷入了寂静期。
/ 02/BD种子破土而出
希望的种子一旦种下，就必定会有萌发之日。
2008年金融危机之后，灯塔国的明灯渐暗，与此同时，国内创新药研发环境处在巨大的变革之中。
政策方面，十二五规划中明确提出“政府承诺向科学和技术领域投入超过3000亿美元，其中的生物科技是七大支柱产业之一”；资本方面，2009年创业板终于开板，首批28家企业在创业板挂牌上市，其中包括6家生物医药企业。
政策支持、资本助力，一些嗅觉灵敏的人，感受到大环境里发生的微妙变化。
时间快进到2011年，中国创新药发展的转折点终于浮现。一方面，经历了资金断流、申报受阻等诸多波折后，贝达药业的埃克替尼终于成功上市，在创新药荒原孕育出了第一颗果实。这也让不少人意识到，原来中国药企也是可以做创新药的。
另一方面，2010年中国创投迎来最好的一年。大批投资人下场，投资的触手从互联网领域，伸到了创新药领域。一大批日后将影响整个中国创新药发展的药企，开始在这个时间点成立，比如，2011年信达生物、百济神州成立。
沉寂已久的创新药BD，也再次传来消息。2011年，和记黄埔以2000万美元首付款，最高1.2亿美元里程碑款，将c-Met抑制剂沃利替尼授权给阿斯利康。
中国创新药的BD历史，开始翻开新的一页。然而，license ou模式成了配角，偶尔发生数额也不算大，license in模式才是这段历史中的主角。
提到license in模式，必然绕不开领路人再鼎医药。2014年，杜莹创办了再鼎医药。
在海外工作数年的杜莹深谙创新药研发规则，她意识到在中国的创新药荒原上，license in模式存在着巨大的机会。据公开资料，拿到成立后的首轮融资后，再鼎医药一年多就引进了5款海外顶级药品，2015年后引进交易数量高达14起。
除了敏锐的眼光，再鼎医药生时恰逢盛世。2015年，毕井泉就任食药监系统一把手，开启了一系列大刀阔斧的改革。产业政策调整为中国创新药发展，铺造了一条全新道路。
依托license in模式，再鼎医药先后在美国、香港上市，巅峰时期再鼎医药市值一度超越腾讯突破千亿港元。再鼎医药的成功也让国内不少传统药企知道了，原来创新药领域不仅只有“十年十亿美元”，这一条九死一生的药物研发之路。
一时间，license in入局者开始与日俱增。据美柏医健数据，中国license in数量自2016年起每年持续增加，2021年license in案例创历史新高，达到133例。
不过，入局者们似乎忽略了一个事实。以再鼎医药为代表的创新药企们能够依靠license in模式起家，不仅是因为自身的努力，更是因为彼时我国创新药正处于从无到有的转型期。
2014年再鼎医药成立时，中国的新药审批环境和今天有很大不同，一个产品可能要5~7年才能获批上市，那个时候凭借license in能够快速抢占中美创新药上市的时间差窗口。
但对于大部分姗姗来迟的玩家来说，license in模式的想象空间已经衰退。2017年，我国正式加入ICH，国内外审评审批的临床试验数据全球互认，直接加速进口创新药进入中国市场，国内药企快速跟进的“窗口期”也随之不复存在。
同时，在众多药企蜂拥而入的情况下，license in价格水涨船高。同样的一款药物，四五年前的价格和当前的价格，足足差了三四倍。
在这样的背景下，投资者不再被license in的故事所打动。反映在股价上，过去那批以license in为核心模式的药企，如今市值基本上都已经脚斩。
那些想要靠license in闯关IPO的创新药企，也被监管拒之门外。2021年9月17日，科创板拒绝了以license in模式为主的海和药物的二次IPO。后续，还有新通药物、盛诺基医药接连遭拒。
核心原因均在于，这些依赖于 license-in模式的药企，未能充分证明自己具备真正的“自主研发创新力”。
冷水浇下来。既然license in模式无法成为上市加速器，那么，以上市为目的的药企对license in交易的需求自然降温。2022年，跨境license in交易数量首次出现大幅下降，仅为80例。
License in含金量快速贬值后，大家开始期待创新药企将自研产品变现的故事。于是，license out的呼声高涨起来。
/ 03/ 从引进来到走出去
2020年，注定写进中国制药业历史。
在行业深刻变革与政策不断演化的大背景下，中国医药产业被推到一个波澜壮阔的大航海时代入口——创新药出海。
从对外授权数量来看，2020年堪称国内创新药license out爆发元年。2007年至2020年，license out一共交易100笔，其中仅2020年一年的交易量就达到67笔，超越往年之和，占13年来总和的67%。
不仅仅是在数量上，在质量方面，中国创新药的license out也得到了质的提升。2020年以前，中国创新药license out的数额较小，合作对象名气也大都籍籍无名。
当年，主打跟随战略的国内药企，几乎没有一款产品能入得了海外大药企的法眼。但2020年情况发生改变，不仅license out的金额越来越大，交易对象也变成了赫赫有名的大药企。
以2020年最具代表性的license out来说。12月，天境生物将具有best in class潜力的CD47单抗，以1.8亿美元首付款，最高19.4亿美元的总交易额，授权给艾伯维。
很多年没有变化的中国license out的排行榜被刷新，天境生物坐上了王座。国产创新药昂首挺胸走了出去，这些license out交易，既带着明显的国产创新药标签，又承载着沉重的期待。
作为全球生物医药领域的后进者，我们过去长期处于且未来相当长时间仍将处于追赶姿态，因而市场对于license out有着天然的追崇，创新药出海也一度成了最好讲的故事。
于是，国产创新药license out以摧枯拉朽之势蔓延。
2021年，中国创新药出海更频繁，license out排行榜的刷新速度，从以年为计时单位，进化到以月为单位。
距离天境生物刷榜不到一个月时间，百济神州再度改写license out榜单。2021年1月，诺华以6.5亿美元首付款，15.5亿美元里程碑引进百济神州的替雷利珠，成为当时最大的一笔中国license out交易。
即便是在2022年的生物制药寒冬下，中国创新药license out的脚步也未曾停下。据不完全统计，截至2022年12月22日，国内药企至少达成46项跨境license out交易。
其中，康方生物凭借一款first in class PD-1/VEGF双抗，获得Summit公司的5亿美元首付款，交易总金额有望达50亿美元，再次刷新license out交易记录。
尤其是在ADC药物的license out上，国内玩家更是输出主力。在DS-8201引领的ADC浪潮中，众多国内药企对ADC实现了全靶点的覆盖、技术的跟随，也创造了众多的license out案例。
License out的主体也不只局限于biotech。2022年7月，石药集团子公司巨石生物，以11.95亿元的价格将一款ADC药授权给美国药企Elevation。这也意味着，license out已经变为biotech和bigpharma共同参与的盛宴。
由此而来的一个问题，该如何评价中国药企的对外授权合作呢？
除了数量、金额这些最显而易见的变化趋势，不难发现，已经有产品有希望参与到全球FIC/BIC竞争中。这意味着，中国创新药产品的竞争力和交易水平都在肉眼可见地走向成熟。
而这场盛宴爆发背后，创新药BD的主角由license in到license out，看起来是时代的巧合，实际是技术发展的必然。
过去20年多年间，中国制药业从仿制药起步，逐步从me too/me better药物进化，最终到best in class药物乃至first in class药物，多年的技术积累最终带来了license out的井喷。
不过，物以稀为贵。如今license out已经变得稀松平常，人们对license out的要求也逐渐提高。从最开始只要有license out，到后来license out首付款要高，再到license out的对象最好是有头有脸的大药企。
以至于当康方生物50亿美元license out尘埃落定时，投资者第一反应不是欢呼雀跃而是质疑：sumnit是谁？这家名不见经传的Biotech能不能付得起5亿美元首付款？这场交易是不是空头支票？最终，summit如期交付首付款，市场对这笔交易的质疑也化作泡影。
我们不排除，海外药企在引进中国创新药背后也可能有着各种盘算，比如趁着想要捡漏中国优质资产，或是权当进行风险投资。
但不可否认，从2011年首个国产创新药贝达替尼上市至今，中国创新药一直在不断成长，从me too到me better再到BIC药物，中国创新药在全球创新药中所占据的比重越来越高。
/ 04/未完待续的故事
过去20年，我们相信了一件事，创新改变一切。
从第一款me too药物埃克替尼的获批上市，到传奇生物的best in class CAR-T药物西达基奥仑赛成功在美国上市，再到康方生物的first in class药物AK 112高价license out。
20年间，资本的进入、政策的支持和无数药企的起落浮沉相交织，最终才在今天，为中国创新药企换来了一个坐上牌桌的机会。
相比BD本身，我们更应该看到，这些交易背后生态性的变化。当下，跨国大药企在中国淘金，license in/out交易本身是中国创新药发展进步的体现，交易对象从百济神州、信达生物到恒瑞医药、复星医药、中生制药、石药集团、科伦药业到天境生物、传奇生物、康方生物、荣昌生物……新老势力，大大小小。
当然，BD这门古老的业务，有它的发展轨迹。在创新药发展的下半场，或许我们将见证license in/out变得少而精，但它仍将发挥不可替代作用；也可能见证越来越多license in/out的失败、合作终止。
实际上，这也是创新药产业成熟的标志之一。当市场不再沉迷金额、速度，真正应该关注、期待的是，BD带来的良性循环，药企自身能力决定了交易走向，而交易后又反过来给药企提供增量价值。
不可否认，中国创新药还有着这样或那样的不足。但在短短20年中，中国创新药就能发展至此已实属难得。
在更远的未来，中国创新药的发展之路仍然漫长。而创新药BD作为一个与创新药发展高度绑定的行业，也会随着创新药的不断发展而走向成熟。
这是过去20年中国创新药BD的故事，也将是未来20年的起点。正如美国历史学家弗里茨·斯特恩所说的：
一代人种下风，而下一代人将收获风暴。
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